Vai trò của thụ thể ACE2 trong bệnh sinh, tiến triển và tiên lượng của COVID-19

08-09-2020

SARS-CoV-2 gây ra các bệnh nhiễm trùng đường hô hấp trong đó có viêm phổi với tỷ lệ tử vong ước tính khoảng 1% –2,5%, tăng theo tuổi và sự tồn tại của các bệnh nền. Hiện nay, còn nhiều điều chưa rõ về phổ bệnh COVID-19 và cơ chế của các biểu hiện lâm sàng do nhiễm SARS-CoV-2, từ nhiễm trùng không có triệu chứng, bệnh khu trú ở đường hô hấp trên, bệnh toàn thân và tử vong. Một trong những mối liên hệ thống nhất trong nhiều biểu hiện của nhiễm SARS-CoV-2 là trạng thái tiền viêm và rối loạn đông máu, vốn có mối liên quan mật thiết với vai trò của protein thụ thể của virus này. Từ đó, ta có thể thấy thụ thể có vai trò quan trọng nhất định trong sự phát triển của bệnh do SARS-CoV-2.

Thụ thể của SARS-CoV-2: ACE2

Giống như các virus gây bệnh SARS và MERS, SARS-CoV-2 có thụ thể là enzyme chuyển hoá angiotensin 2 (Angiotensin converting ezyme 2 - ACE2). Đây là một protein xuyên màng được biểu hiện ở hầu hết các cơ quan trong cơ thể, chủ yếu ở các tế bào biểu mô phổi, tế bào biểu mô ruột, tế bào nội mô mạch máu và các tế bào tại tim, thận, gan, não… ACE2 vốn có vai trò tham gia chuyển hoá angiotensin II để tạo ra angiotensin 1-7, một loại hormone peptide kiểm soát sự co mạch và huyết áp. Nói chung, ACE2 có tác dụng chống viêm, chống hình thành cục máu đông, giảm ROS, bảo vệ tế bào, điều hoà huyết áp. ACE2 còn đóng một vai trò quan trọng trong bảo vệ mô đặc biệt là tim, thận và đường tiêu hóa. (Thiếu ACE2 dẫn đến phì đại tim và suy giảm khả năng co bóp của tim. Đối với thận, thiếu ACE2 dẫn đến tăng viêm thận và xơ vữa cầu thận. Trên tế bào biểu mô ruột, ACE2 liên kết với chất vận chuyển axit amin trung tính B0AT1 để định vị chất này. Sự thiếu hụt ACE2 gây mất cân bằng nội môi axit amin trong ruột, khiến ruột mẫn cảm hơn với các chất kích thích ruột gây viêm, chảy máu, tổn thương crypt và tiêu chảy.)

Để xâm nhập vào tế bào, protein S của coronavirus bám vào thụ thể ACE2 dẫn tới quá trình nhập bào đưa cả virus và thụ thể vào trong tế bào. Thụ thể khi đã vào tế bào sẽ bị phân huỷ. Sự liên kết và xâm nhập của virus làm mất thụ thể ACE2 trên mặt tế bào.
Vì SARS-CoV-2 phải liên kết với ACE2 mới có thể xâm nhập vào tế bào vật chủ ở người, sự phân bố và biểu hiện của ACE2 rất quan trọng đối với cơ quan đích của bệnh. Ngoài ra, sự xâm nhập của SARS-CoV-2 làm giảm số lượng và chức năng của ACE2 trên bề mặt tế bào, dẫn tới các triệu chứng lâm sàng liên quan mật thiết tới vai trò của ACE2, trong đó có hội chứng cơn bão cytokine thường thấy ở các ca bệnh nặng.

ACE2 ảnh hưởng tới tỷ lệ nhiễm COVID-19 theo giới tính?

Do ACE2 là cánh cửa để virus xâm nhập vào tế bào, có thể giả thiết rằng số lượng ACE2 liên quan đến khả năng bị xâm nhiễm. Nam giới có mức độ biểu hiện của ACE2, đặc biệt là trong phổi, cao hơn so với nữ giới. Phù hợp với những phát hiện này, nam giới nhiễm SARS-CoV-2 cao hơn nữ, chiếm tới 66%-75% số ca bệnh nặng nhất.

ACE2 ảnh hưởng tới tỷ lệ nhiễm COVID-19 theo tuổi?

COVID-19 đặc biệt ảnh hưởng đến người già nhiều hơn người trẻ tuổi. Tuy nhiên nghiên cứu cho thấy không có sự thay đổi về biểu hiện và hoạt tính của ACE2 theo tuổi. Do đó phân bố về tuổi của COVID-19 có thể do tình trạng bệnh mãn tính và sức khoẻ hệ miễn dịch.

ACE2 trong các bệnh nền quan trọng của COVID-19

Bệnh nhân COVID-19 có bệnh đi kèm có nhiều khả năng tiến triển thành bệnh nhân nặng hơn so với những bệnh nhân không mắc bệnh nền. ACE2 có chức năng điều hoà kiểm soát huyết áp. Đó là lý do tại sao tăng huyết áp, đái tháo đường và các bệnh tim mạch là những bệnh nền đặc biệt liên quan đến mức độ trầm trọng của COVID-19. Các bệnh này đều liên quan đến mất cân bằng ACE2 / Angiotensin II. Nhiễm SARS-CoV-2 sẽ làm trầm trọng thêm tình trạng mất cân bằng, khiến cho các bệnh nền này trở thành yếu tố nguy cơ của bệnh nặng và tử vong do COVID-19.

Bệnh phổi: Phổi là cơ quan đích đầu tiên của nhiễm trùng SARS-CoV-2 và viêm phổi là biến chứng phổ biến nhất gặp ở COVID-19 bệnh nhân với tỷ lệ xuất hiện là 91,1%. Hội chứng suy hô hấp cấp (ARDS) là một trong những biến chứng nặng nhất ở bệnh nhân COVID-19. ACE2 có tác dụng bảo vệ chống lại tổn thương phổi do virus gây ra bằng cách tăng sản xuất angiotensin giãn mạch 1-7. Sự xâm nhập của virus kéo theo ACE2 vào trong tế bào, làm giảm ACE2 hoạt động trên bề mặt tế bào và do đó có thể góp phần gây tổn thương phổi, gây co mạch, viêm và tiền đông máu.

Bệnh tim mạch: Các triệu chứng liên quan đông máu và rối loạn mạch có mối liên hệ quan trọng tới tử vong đột ngột và các biểu hiện lâm sàng nghiêm trọng khác ở bệnh nhân trẻ. Mất cân bằng ACE2/angiotensin II chủ yếu liên quan đến bệnh tăng huyết áp. Do đó bệnh nhân COVID-19 tăng huyết áp dễ bị biến chứng và tiến triển thành các trường hợp nặng. Ngoài ra, ACE2 biểu hiện mạnh trong tim và là một chất điều hòa chức năng tim thiết yếu, cho thấy tim có thể là một trong những cơ quan mục tiêu chính của nhiễm trùng SARS-CoV-2. Tổn thương tim cấp, một trong những biến chứng thường gặp nhất ở bệnh nhân COVID-19, có thể do sự suy giảm ACE2 trên tế bào tim.

Bệnh thận: Thận có thể là cơ quan đích của nhiễm trùng SARS-CoV-2 (virus xuất hiện trong mẫu nước tiểu của một số bệnh nhân). Tổn thương thận cấp tính là một trong những biến chứng nghiêm trọng nhất ở bệnh nhân COVID-19 vì SARS-CoV-2 có thể lây nhiễm sang các tế bào thận và trực tiếp gây rối loạn chức năng thận. ACE2 hoạt động mạnh trong thận và sự suy giảm ACE2 trong thận liên quan tới cả bệnh thận cấp tính và mãn tính. Giảm ACE2 làm rối loạn cân bằng nội môi trong thận và làm trầm trọng thêm các thay đổi bệnh lý ở thận.

Tiểu đường: ACE2 điều chỉnh sự biểu hiện của các chất vận chuyển axit amin trung tính trên bề mặt tế bào của tế bào biểu mô, bao gồm tế bào β tuyến tụy tiết insulin và / hoặc sự phát triển của tế bào đảo tụy, ngăn ngừa rối loạn chức năng tuyến tụy ở bệnh tiểu đường. Bệnh nhân COVID-19 mắc bệnh nền tiểu đường có kết quả lâm sàng xấu hơn có thể là do nhiễm SARS-CoV-2 gây mất ACE2.

Phân bố của ACE2 tại các mô

Tình trạng suy đa cơ quan ở các ca bệnh nặng một phần do sự ức chế ACE2 làm tăng huyết áp và kích thích các tín hiệu tiền viêm dẫn tới phá huỷ mô, một phần do sự xâm nhiễm trực tiếp vào các cơ quan này, nhờ sự hiện diện của thụ thể virus trên các mô khác nhau.

Giống như SARS và MERS, SARS-CoV 2 là virus đường hô hấp với các triệu chứng chính là ho khan, sốt, viêm phổi cấp. Tuy nhiên, các biểu hiện lâm sàng chưa từng được báo cáo trước đây trong SARS và MERS cho thấy đây không chỉ là virus hô hấp bởi ngày càng nhiều báo cáo chứng minh nó có thể lây nhiễm ở các cơ quan khác của cơ thể, cũng như lây truyền dọc qua nhau thai.

Các biến chứng thường thấy ở bệnh nhân nhiễm SARS-CoV-2 bao gồm tổn thương tim cấp tính và tổn thương thận cấp tính. Các mẫu xét nghiệm trực tràng, phân, nước tiểu và nước bọt từ một số bệnh nhân COVID-19 dương tính với vi rút SARS-CoV-2. Những phát hiện này đã chứng minh sự phân bố rộng rãi của SARS-CoV-2 ở người, có mô hình tương tự như sự phân bố của ACE2.

Hệ thần kinh: ACE2 cũng biểu hiện trong tế bào thần kinh khiến não cũng dễ bị tấn công bởi SARS-CoV-2. Đây có thể là cơ sở của triệu chứng mất khứu giác và vị giác, những triệu chứng sớm hiện được coi là dấu hiệu quan trọng của COVID-19.

Hệ mạch: Tế bào nội mô mạch máu có thể là mục tiêu thứ cấp của nhiễm trùng SARS-CoV-2 và sự phân bố toàn cơ thể của các mạch máu có thể giải thích cho bệnh lý đa cơ quan của COVID-19. Một phân tích toàn diện về SARS-CoV trong các mô của những bệnh nhân đã chết vì SARS, đã phát hiện RNA của virus trong hầu hết các mô ở các mức độ khác nhau.
Sự lây nhiễm của SARS-CoV-2 vào các tế bào nội mô làm mất ACE2 gây ra trạng thái tiền viêm, tiền đông máu và gây chết tế bào. Hầu hết bệnh nhân COVID-19 nặng có các bệnh lý mạch máu như huyết khối tĩnh mạch, thuyên tắc phổi, tắc mao mạch, xuất huyết, phù nề, viêm, chết tế bào nội mô. Hệ mạch bị tổn thương phổ biến nhất ở phổi nhưng cũng có thể xảy ra ở các vị trí khác xa phổi, bao gồm ruột non, não, thận, tim, gan và da.  
Tóm lại, ACE2 có vai trò quan trọng trong bệnh sinh và tiên lượng của COVID-19. Khả năng bị nhiễm SARS-CoV-2 dường như tương quan với mức ACE2. Sự phân bố của các cơ quan đích dễ bị nhiễm và phát triển biến chứng nặng của COVID-19 tương tự như sự phân bố của ACE2. Các chức năng của ACE2: điều hoà RAS, điều hòa vận chuyển axit amin, và bảo vệ mô khỏi tổn thương đều có liên quan đến sự tiến triển và tiên lượng của COVID-19.

TS.Nguyễn Minh Phương

Nguồn:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7416180/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7194807/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7201239/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7408139/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32491829/