Tình hình nghiên cứu và thử nghiệm sản xuất vaccine Covid – 19 tại các quốc gia trên thế giới

03-09-2020

Coronaviruses thuộc họ Coronaviridae, bao gồm alpha, beta, gamma và delta coronavirus. Chủng virus mới SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2) được phát hiện vào cuối năm 2019 tại Vũ Hán từ dơi và có khả năng truyền nhiễm từ người sang người [1]. SARS-CoV-2 là một thành viên của beta coronavirus, có RNA (+) kích thước lớn từ 26 đến 32 kb. Khung đọc mở (ORFs) có kích thước khoàng 20 kb và mã hóa các polyprotein sao chép vật chất di truyền [2]. Các polyprotein này sẽ chịu trách nhiêm cho quá trình sao chép virus, hoạt động của enzyme tổng hợp RNA-dependent RNA, hoạt động tháo xoắn và tổng hợp các cấu trúc của chính nó [3]. Về mặt cấu trúc, các protein này chia thành các nhóm như protein spike - là protein bề mặt giúp virus gắn vào thụ thể tế bào vật chủ người (S), protein cấu trúc vỏ (E), protein cấu trúc màng (M), protein nucleocapsid (N) [4, 5]. Chức năng chính của các protein S này là gắn và nhận diện với thụ thể ACE2 (angiotensin converting enzyme 2) và giúp virus xâm nhập vào tế bào vật chủ. Chính vì vậy, các protein S này là một trong các mục tiêu quan trọng nhất cho nghiên cứu vaccine Covid-19 và quá trình điều trị [6, 7].

Quá trình sản xuất vaccine hiệu quả và kinh tế nhất được đánh giá là ngăn chặn và kiểm soát được dịch bệnh [8]. Tính đến thời điểm hiện tại, có hơn 40 công ty dược và viện nghiên cứu trên khắp thế giới triển khai các nghiên cứu phát triển vaccine SARS-CoV-2. Tính đến tháng 7/2020, có khoảng 158 loại vaccine SARS-CoV-2 đã được tập trung nghiên cứu [9-11]. Sự phát triển sản xuất này được triển khai dưới nhiều hình thức khác nhau như vaccine sống, giảm độc lực; tiểu đơn vị; mRNA; DNA, liver vector đang được thử nghiệm trên động vật và lâm sàng [12].

  • Vaccine sống, giảm độc lực: là một trong các vaccine truyền thống đầu tiên cho SARS-CoV-2 tiến hành thử nghiệm lâm sàng. Tính đến tháng 03/2020, các tổ chức như The Chinese Centers for Disease Control and Prevention, Wuhan Institute of Virology, Chinese Academy of Science và Đại học Zhejiang đã phân lập virus thành công và bắt đầu phát triển vaccine tương ứng. Codagenix In.c kết hợp với The Serum Insititute of India Ltd. phát triển 1 loại vaccine giảm độc lực dựa trên trình tự genome của virus này [9].
  • Vaccine tiểu đơn vị: dựa trên sự tổng hợp peptide hay protein tái tổ hợp. Protein S chứa 2 tiểu đơn vị S1 và S2 là cơ sở cho sản xuất kháng thể đặc hiệu và cải tiến hiệu quả của vaccine tiểu đơn vị [13, 14]. Clover Biopharmaceuticals Inc. phát triển 1 vaccine tiểu đơn vị thông qua kỹ thuật “Trimer-Tag”, lựa chọn tiểu đơn vị của protein S làm kháng nguyên và sản xuất thông qua hệ thống biểu hiện trên tế bào động vật [15]. Novavax Inc sản xuất NVX-CoV2373 dựa trên tính ổn định của vật liệu nano kết hợp protein S với Matrix M1 và biểu hiện trong hệ thống Baculovirus [16, 17].
  • Vaccine mRNA: Loại vaccine này mang lại khá nhiều lợi ích như hiệu lực cao, chu kỳ sản xuất ngắn, chi phí thấp và hiệu quả an toàn [18]. Hiện nay, nhiều tổ chức ứng dụng sản xuất SARS-CoV-2 mRNA có thể kể đến như Moderna, German biopharmaceutical company CureVac AG, University of Texas… Vaccine mRNA-1273 đang được thử nghiệm lâm sàng trên người với liều lượng từ 25-250 µg dựa trên sự mã hóa cấu trúc protein S. 
  • Vaccine DNA: loại vaccine này dựa trên sự kết hợp của kháng nguyên và cơ chất (adjuvant) nhằm cải tiến phản ứng đáp ứng miễn dịch. INO-4800 đang được Inovio Pharmaceutical phát triển và thử nghiệm lâm sàng trên người thông qua sự hoạt hóa của tế bào T biểu hiện trình tự của kháng nguyên SARS-CoV-2-IgE-spike [19].
  •  Vaccine live vector: loại vaccine này có độ đặc hiệu cao dựa sự vận chuyển gen của hệ thống các vector virus và gây đáp ứng miễn dịch hiệu quả. Ad5-nCoV được sản xuất bởi Admax system từ the Microbix Biosystem bằng cách tối ưu hóa trình tự gen protein S kết hợp vector plasmid Ad5. ChAdOx1 từ đại học Oxford được tổng hợp dựa trên biểu hiện gen SARS-CoV2 S vào locus E1 của ChAdOx1 adenovirus, sau đó biểu hiện trên tế bào HEK293 và tinh sach bằng hệ thống CsCl gradient. SARS-CoV2 adenovirus vector được Houston-Cbased Greffex Inc. phát triển thử nghiệm trên động vật. 

Vấn đề an toàn được ưu tiên hàng đầu trong suốt quá trình nghiên cứu, phát triển thuốc và vaccine [20]. Cụ thể như protein S là kháng nguyên được tập trung cho sự sản xuất vaccine thông qua khả năng bám vào thụ thể trên màng tế bào và xâm nhập của virus, gây tổn thương gan nghiêm trọng [7]. Tuy nhiên, vẫn chưa rõ ràng chức năng của các domain và acid amin nào của protein S liên quan đến điều này. 

Vấn đề hiệu quả của vaccine được đánh giá thông qua đáp ứng miễn dịch từ tế bào T và B [21, 22]. Các kháng thể IgM và IgG xuất hiện khoảng 10 ngày sau tiêm và chống lại kháng nguyên của protein S và N [23]. Tuy nhiên, SARS-CoV-2 là chủng đột biến, các gen đột biến xuất hiện chậm và không biểu hiện rõ rệt, có sự tương đồng về gen với bố mẹ [24, 25]. Vì thế, cần xây dựng hệ thống các yếu tố kháng nguyên của SARS-CoV-2 làm nền tảng cơ sở cho sự phát triển vaccine của chính nó. 

Đối diện với một đại dịch bệnh toàn cầu và không thể dự đoán, quá trình hoàn thiện về nghiên cứu và kỹ thuật sản xuất vaccine cần được hỗ trợ và hướng dẫn dựa trên các con đường gây bệnh của SARS-CoV-2, cơ chế xâm nhiễm, cơ chế sao chép và tốc độ lây nhiễm vào các cơ quan của cơ thể. Tuy nhiên, đến thời điểm hiện tại, kiến thức về loại virus SARS-CoV-2 đột biến này vẫn còn nhiều hạn chế, đặc biệt là khả năng miễn dịch của cơ thể, phản ứng miễn dịch khi virus phát tán vẫn chưa rõ ràng. Vì vậy, sự phát triển thành công vaccine SARS-CoV-2 cần thêm thời gian và sự kết hợp của nhiều tổ chức nghiên cứu [26].

Bảng 1: Tóm tắt một số nghiên cứu phát triển vaccine SARS-CoV-2 thử nghiệm lâm sàng trên người [12, 27]:

Tên vaccine

Loại vaccine

Giai đoạn thử nghiệm lâm sàng

Số người tham dự

Nơi tiến hành

Trích dẫn

(ClinicalTrials.gov Identifier)

INO-4800

DNA plasmid

Phase I

40

Mỹ

NCT04336410

Ad5-nCoV

Recombinant AdV5

Phase I

108

Trung Quốc

NCT04313127

Ad5-nCoV

Recombinant AdV5

Phase II

500

Trung Quốc

NCT04324606

ChAdOx1 nCoV-19

Adenovirus vector

Phase I, II

510

Anh

NCT4276896

LV-SMENP-DC

Lentiviral 

Phase I, II

100

Trung Quốc

NCT04276896

Covid-19/aAPC

Lentiviral vector

Phase I

100

Trung Quốc

NCT04299724

mRNA-1273

Lipid nanoparticles + mRNA

Phase I

45

Mỹ

NCT04283461

rhACE2

Recombinant ACE2

-

24

Trung Quốc

NCT04287686

BCG Vaccination to Protect Healthcare Workers Against COVID-19 (BRACE)

Bacillus Calmette-Guerin (BSG)

Phase III

4170

Úc

NCT04327206

Trần Hoàng Ngâu, MSc

NGUỒN THAM KHẢO

1. Kaur, S.P. and V. Gupta, COVID-19 Vaccine: A comprehensive status report. Virus Research, 2020. 288: p. 198114.

2. Yoshimoto, F.K.J.T.P.J., The Proteins of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 (SARS CoV-2 or n-COV19), the Cause of COVID-19. 2020: p. 1.

3. Frederiksen, L.S.F., et al., The Long Road Toward COVID-19 Herd Immunity: Vaccine Platform Technologies and Mass Immunization Strategies. Frontiers in immunology, 2020. 11: p. 1817-1817.

4. Fehr, A.R. and S. Perlman, Coronaviruses: an overview of their replication and pathogenesis. Methods in molecular biology (Clifton, N.J.), 2015. 1282: p. 1-23.

5. Perlman, S. and J. Netland, Coronaviruses post-SARS: update on replication and pathogenesis. Nature reviews. Microbiology, 2009. 7(6): p. 439-450.

6. Huang, Y., et al., Structural and functional properties of SARS-CoV-2 spike protein: potential antivirus drug development for COVID-19. Acta Pharmacologica Sinica, 2020. 41(9): p. 1141-1149.

7. Du, L., et al., The spike protein of SARS-CoV--a target for vaccine and therapeutic development. Nature reviews. Microbiology, 2009. 7(3): p. 226-236.

8. Remy, V., et al., The Economic Value of Vaccination: Why Prevention Is Wealth. Value Health, 2014. 17(7): p. A450.

9. Zhang, J., et al., Progress and Prospects on Vaccine Development against SARS-CoV-2. Vaccines, 2020. 8(2): p. 153.

10. Al-Kassmy, J., J. Pedersen, and G. Kobinger, Vaccine Candidates against Coronavirus Infections. Where Does COVID-19 Stand? Viruses, 2020. 12(8).

11. Dhama, K., et al., COVID-19, an emerging coronavirus infection: advances and prospects in designing and developing vaccines, immunotherapeutics, and therapeutics. Human Vaccines & Immunotherapeutics, 2020. 16(6): p. 1232-1238.

12. Conte, C., et al., Vaccines against Coronaviruses: The State of the Art. Vaccines, 2020. 8(2): p. 309.

13. Wang, N., et al., Subunit Vaccines Against Emerging Pathogenic Human Coronaviruses. 2020. 11(298).

14.  Ou, X., et al., Characterization of spike glycoprotein of SARS-CoV-2 on virus entry and its immune cross-reactivity with SARS-CoV. Nature Communications, 2020. 11(1): p. 1620.

15. Liu, H., et al., Improvement of Pharmacokinetic Profile of TRAIL via Trimer-Tag Enhances its Antitumor Activity in vivo. Sci Rep, 2017. 7(1): p. 8953.

16. Tu, Y.-F., et al., A review of SARS-CoV-2 and the ongoing clinical trials. 2020. 21(7): p. 2657.

17. Coleman, C.M., et al., Purified coronavirus spike protein nanoparticles induce coronavirus neutralizing antibodies in mice. Vaccine, 2014. 32(26): p. 3169-3174.

18. Pardi, N., et al., mRNA vaccines - a new era in vaccinology. Nat Rev Drug Discov, 2018. 17(4): p. 261-279.

19. Smith, T.R.F., et al., Immunogenicity of a DNA vaccine candidate for COVID-19. Nature Communications, 2020. 11(1): p. 2601.

20. Jiang, S., Don't rush to deploy COVID-19 vaccines and drugs without sufficient safety guarantees. Nature, 2020. 579(7799): p. 321.

21. Khuroo, M.S., et al., COVID-19 Vaccines: A Race Against Time in the Middle of Death and Devastation!Journal of Clinical and Experimental Hepatology, 2020.

22. Thevarajan, I., et al., Breadth of concomitant immune responses prior to patient recovery: a case report of non-severe COVID-19. 2020. 26(4): p. 453-455.

23. Chen, Y. and L. Li, SARS-CoV-2: virus dynamics and host response. The Lancet Infectious Diseases, 2020. 20(5): p. 515-516.

24. van Dorp, L., et al., Emergence of genomic diversity and recurrent mutations in SARS-CoV-2. Infection, Genetics and Evolution, 2020. 83: p. 104351.

25. Ahmed, S.F., A.A. Quadeer, and M.R.J.V. McKay, Preliminary identification of potential vaccine targets for the COVID-19 coronavirus (SARS-CoV-2) based on SARS-CoV immunological studies. 2020. 12(3): p. 254.

26. Thanh Le, T., et al., The COVID-19 vaccine development landscape. Nat Rev Drug Discov, 2020. 19(5): p. 305-306.

27. Garofalo, M., et al., Prospects of Replication-Deficient Adenovirus Based Vaccine Development against SARS-CoV-2. Vaccines, 2020. 8(2): p. 293.